Home / Βιβλιογραφική Ενημέρωση / ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΛΙΡΑΓΛΟΥΤΙΔΗΣ ΣΤΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ ΝΟΣΟΥ ΤΗΣ ΧΟΛΗΔΟΧΟΥ ΚΥΣΤΗΣ Ή ΤΩΝ ΧΟΛΗΦΟΡΩΝ  ΣΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ ΤΥΠΟΥ 2  ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΑ ΜΕ ΕΙΚΟΝΙΚΟ ΦΑΡΜΑΚΟ ΣΤΗΝ ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΗ ΜΕΛΕΤΗ LEADER

ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΛΙΡΑΓΛΟΥΤΙΔΗΣ ΣΤΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ ΝΟΣΟΥ ΤΗΣ ΧΟΛΗΔΟΧΟΥ ΚΥΣΤΗΣ Ή ΤΩΝ ΧΟΛΗΦΟΡΩΝ  ΣΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ ΤΥΠΟΥ 2  ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΑ ΜΕ ΕΙΚΟΝΙΚΟ ΦΑΡΜΑΚΟ ΣΤΗΝ ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΗ ΜΕΛΕΤΗ LEADER

Michael A. Nauck, Marie Louise Muus Ghorbani, Eskil Kreiner, Hans A. Saevereid2, John B. Buse, and the LEADER Publication Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Effects of Liraglutide Compared With Placebo on Events of Acute Gallbladder or Biliary Disease in Patients With Type 2 Diabetes at High Risk for Cardiovascular Events in the LEADER Randomized Trial. Diabetes Care 2019 Oct; 42(10): 1912-1920. https://doi.org/10.2337/dc19-0415

 

Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) διατρέχουν περίπου διπλάσιο κίνδυνο σε σχέση με το γενικό πληθυσμό να παρουσιάσουν νόσο των χοληφόρων (1). Η έρευνα σχετικά με τους πιθανούς εμπλεκόμενους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς βρίσκεται σε εξέλιξη αν και θεωρείται ότι ίσως συνδέονται άμεσα με την αντίσταση στην ινσουλίνη, την παχυσαρκία, το μεταβολικό σύνδρομο και το ΣΔτ2 (2).

Η χρήση των αγωνιστών GLP-1 στη θεραπεία του ΣΔτ2  έχει επίσης συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης νόσων χοληδόχου κύστεως, σε κλινικές δοκιμές, με υψηλότερα ποσοστά εμφάνισης χολολιθίασης (3-5).

Επίσης, η χολολιθίαση είναι μια συχνά παρατηρούμενη ανεπιθύμητη ενέργεια των θεραπειών μείωσης βάρους (6). Για παράδειγμα, σε άτομα με παχυσαρκία, η επίπτωση εμφάνισης νέων χολολίθων μπορεί να ξεπεράσει το 10% μετά από 8-16 εβδομάδες δίαιτας χαμηλών θερμίδων και το 30% μετά από χειρουργείο γαστρικής παράκαμψης. Η χρήση των GLP-1 σχετίζεται με την απώλεια βάρους (7,8). Συνεπώς, η απώλεια βάρους δεν πρέπει να αγνοείται, όταν εξετάζονται ανεπιθύμητα συμβάματα που σχετίζονται με νόσο χοληδόχου κύστεως ή χοληφόρων.

Στη μελέτη LEADER (χορήγηση λιραγλουτίδης σε ασθενείς με ΣΔτ2 υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου) το ποσοστό των ασθενών με οξεία νόσο της χοληδόχου κύστεως ήταν υψηλότερο στην ομάδα που ελάμβανε λιραγλουτίδη σε σύγκριση με την ομάδα που ελάμβανε εικονικό φάρμακο (145 {3.1%} έναντι 90 {1.9%}, Ρ <0.001) (9). Αυτό το εύρημα προήλθε από τα μεγαλύτερα ποσοστά ασθενών της ομάδας που ελάμβαναν λιραγλουτίδη και παρουσίασαν χολολιθίαση – οξεία χολοκυστίτιδα συγκριτικά με αυτους που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο (68 ασθενείς {1.5%} έναντι 50 {1.1%} και 36 ασθενείς {0.8} έναντι 21 {0.4%} αντίστοιχα (9).

Σκοπός αυτής της «post hoc» ανάλυσης ήταν να διερευνήσει τα κλινικά χαρακτηριστικά των συσχετιζόμενων με τη χοληδόχο κύστη και τα χοληφόρα συμβαμάτων, όπως αυτά καταγράφηκαν για τις ομάδες ασθενών που έλαβαν λιραγλουτίδη και εικονικό φάρμακο, στη μελέτη LEADER. Επιπλέον, μελετήθηκε η σχέση μεταξύ λιραγλουτίδης, νόσων χοληδόχου κύστεως – χοληφόρων και απώλειας βάρους.

Η μελέτη LEADER είναι μια διεθνής, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Συμπεριελήφθησαν 9.340 ασθενείς με ΣΔτ2 υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν 1:1, για να λάβουν είτε λιραγλουτίδη (<1.8 mg ημερησίως, n=4.668) είτε εικονικό φάρμακο (4.672) ενώ και οι δύο ομάδες ακολουθούσαν βασική αγωγή για 3.5-5 χρόνια. Αξιολογήθηκαν τα βασικά χαρακτηριστικά των ασθενών με επεισόδια οξείας χολοκυστίτιδας ή χολλαγγειίτιδας. Τα επεισόδια αυτά ομαδοποιήθηκαν σε τέσσερις ομάδες: μη επιπλεγμένη χολολιθίαση, επιπλεγμένη χολολιθίαση, χολοκυστίτιδα, απόφραξη χοληφόρων.

Η μελέτη ανέδειξε ότι υπήρξε αυξημένος κίνδυνος οξείας νόσησης χοληδόχου κύστεως και χοληφόρων στην ομάδα των ασθενών που ελάμβαναν λιραγλουτίδη έναντι της ομάδας που ελάμβανε εικονικό φάρμακο (n= 141 από 4.668 έναντι n=88 από 4.672 αθενείς αντίστοιχα, {HR} 1.60, 95% CI 1.23, 2.09, P<0.001). Παρόμοιες τάσεις παρατηρήθηκαν για κάθε μια από τις τέσσερις κατηγορίες ασθενών. Χολοκυστεκτομή επίσης διενεργήθηκε συχνότερα σε ασθενείς που έλαβαν λιραγλουτίδη (ΗR 1.56, 95% CI 1,10, 2,20. P= 0.013) αλλά σε παρόμοια αναλογία ασθενών που παρουσίασαν νόσο χοληδόχου κύστεως ή χοληφόρων (57% με λιραγλουτίδη έναντι 59% με εικονικό φάρμακο). Επίσης, η κατά μέσο όρο απώλεια βάρους ήταν μεγαλύτερη στους ασθενείς που παρουσίασαν χολοκυστίτιδα ή χολαγγειίτιδα κι ελάμβαναν λιραγλουτίδη (-5.3 Kg) ή εικονικό φάρμακο (-3.3 Kg) σε σύγκριση με αυτούς που δεν παρουσίασαν επιπλοκή από τη χοληδόχο κύστη ή τα χοληφόρα (-3.0 Kg και -0.6 Kg για τη λιραγλουτίδη και το εικονικό φάρμακο αντίστοιχα). Τέλος, δείχθηκε ότι απώλεια βάρους 1 Kg κατά τη διάρκεια της μελέτης σχετιζόταν με αύξηση κατά 4% του κινδύνου νόσησης χοληδόχου ή χοληφόρων.

Στους περιορισμούς αυτής της ανάλυσης σημειώνονται: α) η μελέτη LEADER δεν σχεδιάστηκε ειδικά για την εκτίμηση του κινδύνου εμφάνισης επιπλοκών της χοληδόχου κύστεως και των χοληφόρων σε ασθενείς που λαμβάνουν λιραγλουτίδη, β) το εύρημα ότι χολεκυστεκτομή πραγματοποιήθηκε σε παρόμοιες αναλογίες ασθενών που ελάμβαναν λιραγλουτίδη και εικονικό φάρμακο  και παρουσίασαν επιπλοκές από τη χοληδόχο ή τα χοληφόρα θα πρέπει να ερμηνεύεται με προσοχή, λόγω πιθανών διαφορών μεταξύ αυτών των ασθενών, γ) η πραγματοποίηση πολλαπλών συγκρίσεων σε μια μελέτη μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα ενός ψευδώς θετικού αποτελέσματος (10). Επιπρόσθετα, η LEADER διεξήχθη σε πληθυσμό ασθενών με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, γεγονός που μπορεί να περιορίσει τη γενίκευση αυτών των ευρημάτων στον ευρύτερο πληθυσμό των ασθενών με ΣΔτ2. Επιπλέον, στη μελέτη αυτή ελήφθησαν υπόψη μόνο τα οξέα συμβάματα τα σχετιζόμενα με νόσο χοληφόρων, οπότε ο επιπολασμός της χολολιθίασης ήταν πιθανώς υποτιμημένος (LEADER <2.45%, άλλες μελέτες 18%).

Παρά το γεγονός ότι η  LEADER  δεν σχεδιάστηκε για την εκτίμηση του κινδύνου εμφάνισης νόσου χοληδόχου κύστεως ή χοληφόρων με τη χρήση λιραγλουτίδης σε ασθενείς με ΣΔτ2,  ανέδειξε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αυτών των επιπλοκών και στις τέσσερις υποομάδες ασθενών. Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται για τη διερεύνηση των σχετικών παθοφυσιολογικών μηχανισμών.

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ:

  1. Noel RA, Braun DK, Patterson RE, Bloomgren GL. Increased risk of acute pancreatitis and biliary disease observed in patients with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Diabetes Care 2009; 32:834–838
  2. Di Ciaula A, Wang DQ, Portincasa P. An update on the pathogenesis of cholesterol gallstone disease. Curr Opin Gastroenterol 2018; 34:71–80
  3. Faillie JL, Yu OH, Yin H, Hillaire-Buys D, Barkun A, Azoulay L. Association of bile duct and gallbladder diseases with the use of incretin-based drugs in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA Intern Med 2016;176:1474–1481
  4. Pizzimenti V, Giandalia A, Cucinotta D, et al. Incretin-based therapy and acute cholecystitis: a review of case reports and EudraVigilance spontaneous adverse drug reaction reporting database. J Clin Pharm Ther 2016;41:116–118
  5. Monami M, Nreu B, Scatena A, et al. Safety issues with glucagon-like peptide-1 receptor agonists (pancreatitis, pancreatic cancer and cholelithiasis): data from randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab 2017;19:1233–1241
  6. Erlinger S. Gallstones in obesity and weight loss. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:1347–13527
  7. Vilsbøll T, Christensen M, Junker AE, Knop FK, Gluud LL. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2012;344:d7771
  8. Courtney H, Nayar R, Rajeswaran C, Jandhyala R. Long-term management of type 2 diabetes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Diabetes Metab Syndr Obes 2017;10:79–87
  9. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al.; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311–322
  10. Althouse AD. Adjust for multiple comparisons? It’s not that simple. Ann Thorac Surg 2016;101:1644–1645
Top