Επιμέλεια: Αναστάσιος Τεντολούρης
Knop FK, Kunos G, Dicker D, Paquette JS, Aronne L, Frenkel O, Holst-Hansen T, Lalonde K, Lee J, Crater G; trial investigators. Efficacy and safety of monlunabant in adults with obesity and metabolic syndrome: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Sep 29:S2213-8587(25)00216-5. doi: 10.1016/S2213-8587(25)00216-5. Epub ahead of print. PMID: 41038215.
ΕΙΣΑΓΩΓΗ – ΣΚΟΠΟΣ
Το monlunabant, ένας νέος αντίστροφος αγωνιστής του υποδοχέα κανναβινοειδών τύπου 1 (CB1R), έχει δείξει ενθαρρυντικά αποτελέσματα όσον αφορά την απώλεια σωματικού βάρους και την ασφάλεια. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της χορήγησης monlunabant σε ενήλικες με παχυσαρκία και μεταβολικό σύνδρομο.
ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ
Πρόκειται για μία μελέτη φάσης 2a, διάρκειας 16 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη, διπλά – τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, η οποία διεξήχθη σε 25 ερευνητικά κέντρα στον Καναδά. Στη μελέτη εντάχθηκαν ενήλικες με παχυσαρκία και μεταβολικό σύνδρομο, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν (αναλογία 1:1:1:1) να λάβουν μία από τις ακόλουθες θεραπείες:
- monlunabant 10 mg,
- monlunabant 20 mg,
- monlunabant 50 mg,
- ή εικονικό φάρμακο (placebo),
χορηγούμενα από του στόματος, μία φορά ημερησίως.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μέση μεταβολή του σωματικού βάρους (kg) από την έναρξη έως την 16η εβδομάδα, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, σε όλους τους συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν. Η ανάλυση ασφάλειας περιέλαβε όλους όσοι έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του φαρμάκου.
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
Από τις 8 Σεπτεμβρίου 2023 έως τις 26 Ιανουαρίου 2024, αξιολογήθηκαν 409 άτομα, εκ των οποίων 243 τυχαιοποιήθηκαν ως εξής:
- monlunabant 10 mg (n=61)
- monlunabant 20 mg (n=61)
- monlunabant 50 mg (n=60)
- εικονικό φάρμακο (n=61).
Συνολικά, 242 συμμετέχοντες έλαβαν θεραπεία, εκ των οποίων 167 (69%) γυναίκες και 75 (31%) άνδρες.
Το ποσοστό ολοκλήρωσης της μελέτης ήταν 76% (183/242), με κατανομή:
- 50 (82%) στην ομάδα των 10 mg,
- 42 (70%) στην ομάδα των 20 mg,
- 34 (57%) στην ομάδα των 50 mg,
- 57 (93%) στην ομάδα placebo.
Στην 16η εβδομάδα, οι συμμετέχοντες που έλαβαν monlunabant παρουσίασαν στατιστικά σημαντική απώλεια βάρους συγκριτικά με το placebo:
- –6,4 kg (95% CI –8,0 έως –4,9) για 10 mg,
- –6,9 kg (–8,5 έως –5,3) για 20 mg,
- –8,0 kg (–9,7 έως –6,4) για 50 mg.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες έως μέτριες, κυρίως γαστρεντερικής και ψυχιατρικής φύσεως:
- 42 (69%) στην ομάδα 10 mg,
- 47 (78%) στην ομάδα 20 mg,
- 55 (92%) στην ομάδα 50 mg,
- 42 (69%) στην ομάδα placebo.
Η απόσυρση λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών παρουσίασε δοσοεξαρτώμενη τάση:
- 8 (13%) στην ομάδα 10 mg,
- 16 (27%) στην ομάδα 20 mg,
- 25 (42%) στην ομάδα 50 mg,
- καμία στην ομάδα placebo.
Οι πιο συχνές αιτίες διακοπής ήταν ναυτία, άγχος, διάρροια, ευερεθιστότητα και διαταραχές ύπνου. Δεν αναφέρθηκαν θάνατοι κατά τη διάρκεια της μελέτης.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Η χορήγηση monlunabant συσχετίστηκε με στατιστικά σημαντική και κλινικά ουσιαστική απώλεια σωματικού βάρους σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, σε όλες τις δόσεις. Η περαιτέρω αύξηση της δόσης οδήγησε σε οριακά μεγαλύτερη απώλεια βάρους, συνοδευόμενη όμως από αυξημένη επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών. Απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας χαμηλότερων δόσεων για την εκτίμηση της πιθανής χρήσης του monlunabant ως θεραπευτική επιλογή για την παχυσαρκία.
Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από την Inversago Pharma, εταιρεία του ομίλου Novo Nordisk.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
- Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, Ziegler O, Rössner S; RIO-Europe Study Group. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet. 2005 Apr 16-22;365(9468):1389-97. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66374-X. Erratum in: Lancet. 2005 Jul 30-Aug 5;366(9483):370. PMID: 15836887.
- Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, Devin J, Rosenstock J; RIO-North America Study Group. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA. 2006 Feb 15;295(7):761-75. doi: 10.1001/jama.295.7.761. Erratum in: JAMA. 2006 Mar 15;295(11):1252. PMID: 16478899.
- Després JP, Golay A, Sjöström L; Rimonabant in Obesity-Lipids Study Group. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2121-34. doi: 10.1056/NEJMoa044537. PMID: 16291982.
- Crater GD, Lalonde K, Ravenelle F, Harvey M, Després JP. Effects of CB1R inverse agonist, INV-202, in patients with features of metabolic syndrome. A randomized, placebo-controlled, double-blind phase 1b study. Diabetes Obes Metab. 2024 Feb;26(2):642-649. doi: 10.1111/dom.15353. Epub 2023 Nov 8. PMID: 37941317.