Authors: Julio Rosenstock, M.D, Stanley Hsia, M.D., Luis Nevarez Ruiz, M.D., Sarah Eyde, Ph.D., David Cox, Ph.D., Wen-Shuo Wu, M.D., Rong Liu, Ph.D., Jianghao Li, Ph.D., Laura Fernández Landó, M.D., Max Denning, M.D., Lisa Ludwig, Pharm.D., and Yanyun Chen, Ph.D.
Published June 21, 2025 N Engl J Med 2025;393:1065-1076 DOI: 10.1056/NEJMoa2505669 VOL. 393 NO. 11 Copyright ©202
Επιμέλεια: Σωκράτης Κατωπόδης, Ειδικός Παθολόγος
Το orforglipron είναι ένας μικρομοριακός, μη πεπτιδικός αγωνιστής του υποδοχέα του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1), ο οποίος τελεί υπό κλινική ανάπτυξη για τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και τη διαχείριση του σωματικού βάρους. Αναφορικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του orforglipron, απαιτούνται πρόσθετα δεδομένα.
ΜΕΘΟΔΟΙ
Σε αυτήν την τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης 3, οι συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν τυχαία σε αναλογία 1:1:1:1 ώστε να λάβουν orforglipron σε μία από τρεις δόσεις (3 mg, 12 mg ή 36 mg) ή εικονικό φάρμακο μία φορά ημερησίως για 40 εβδομάδες. Οι συμμετέχοντες είχαν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που αντιμετωπιζόταν μόνο με δίαιτα και άσκηση, τιμή γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) τουλάχιστον 7,0% αλλά όχι μεγαλύτερη από 9,5% και δείκτη μάζας σώματος τουλάχιστον 23,0 kg/m2. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή της τιμής της HbA1c από την αρχή έως την 40ή εβδομάδα. Ένα βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό μεταβολής του σωματικού βάρους από την αρχή έως την 40ή εβδομάδα.
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
Συνολικά 559 συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε τυχαιοποίηση. Ο μέσος όρος της HbA1c κατά την έναρξη ήταν 8,0%. Στην 40ή εβδομάδα, η εκτιμώμενη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή της HbA1c ήταν −1,24 ποσοστιαίες μονάδες με τη δόση των 3 mg, −1,47 ποσοστιαίες μονάδες με τη δόση των 12 mg, −1,48 ποσοστιαίες μονάδες με τη δόση των 36 mg και −0,41 ποσοστιαίες μονάδες με το εικονικό φάρμακο. Και οι τρεις δόσεις του orforglipron ήταν ανώτερες από το εικονικό φάρμακο ως προς το κύριο καταληκτικό σημείο· η εκτιμώμενη μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο ήταν −0,83 ποσοστιαίες μονάδες (95% διάστημα αξιοπιστίας [CI], −1,10 έως −0,56) με τα 3 mg, −1,06 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI, −1,33 έως −0,79) με τα 12 mg και −1,07 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI, −1,33 έως −0,81) με τα 36 mg (P<0,001 για όλες τις συγκρίσεις). Η μέση HbA1c στην 40ή εβδομάδα ήταν 6,5–6,7% με το orforglipron. Το ποσοστό μεταβολής του σωματικού βάρους από την αρχή έως την 40ή εβδομάδα ήταν −4,5% με τα 3 mg, −5,8% με τα 12 mg, −7,6% με τα 36 mg και −1,7% με το εικονικό φάρμακο. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπια έως μέτρια συμβάματα από το γαστρεντερικό σύστημα και εμφανίστηκαν κυρίως κατά την περίοδο τιτλοποίησης της δόσης. Δεν αναφέρθηκαν επεισόδια σοβαρής υπογλυκαιμίας. Μόνιμη διακοπή του orforglipron ή του εικονικού φαρμάκου λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών συνέβη στο 4,4–7,8% των συμμετεχόντων που έλαβαν orforglipron και στο 1,4% εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Σε ενήλικες με πρώιμο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, το orforglipron μείωσε σημαντικά την HbA1c σε διάστημα 40 εβδομάδων.
(Supported by Eli Lilly; ACHIEVE-1 ClinicalTrials.gov number, NCT05971940.)